新出台的指导原则代表了我国在推动生物类似药研发上的显着进展。在中国，患者有望能够获得更多的经济实惠的生物制药。在生物类似药法规建立的初期阶段，这部指导原则给生物制药公司提供了一个很好的起点，帮助它们取舍中国的生物类似药审批流程或国外审批流程。

　　国家食品药品监督管理总局（CFDA）药品审评中心（CDE）于2015年2月28日发布《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》（以下简称“指导原则”）。此份业界翘首以盼多时的指导原则确定了生物类似药的监管框架，旨在通过提高创新药物的可及性与可负担性，满足中国市场对生物制药的临床需求。

　　基于该指导原则为生物制药在中国的上市提供了另一途径，内资与外资生物制药生产企业均对其及其实施予以密切关注。

　　此次新发布的指导原则对生物类似药及其参照药的定义作了界定，规定了技术审查的基本原则、比对标准和适应症外推的条件。根据该指导原则，生物类似药候选药物原则上须与参照药具有相同的氨基酸序列。

　　与美国和欧盟的监管当局相似，我国CDE也希望制药公司提交生物类似药的详细结构和功能特性，以便与参照药进行比较。另外，CDE还采取了与发达国家相似的渐进式方法，通过比较药理学数据、非临床研究和临床研究以评价相似性。

　　尽管该指导原则与美国和欧盟的相关法规在技术审查原则上有不少相似，但它们之间还是存在着显着的差异。

　　首先，在中国，生物类似药并未被给予一个独立的简化审批通道，而是与创新生物制药采取同样的审批途径。

　　其次，CDE不接受国外监管机构批准的创新生物制药作为参照药。在生物类似药研发的早期，参照药可为未被CFDA批准的产品；但当进行临床试验比对时，参照药必须已获得CFDA批准。

　　最后，在中国，首个上市的生物类似药不享有排他保护权。上述差异将在下文中详细阐述。

　　该指导原则乃一独立技术指南，而非依据其他任何现行上位法律（如《药品管理法》）或者法规（如《药品注册管理办法》）而制定。作为技术指南，在缺乏明确立法授权的情况下，仍不能解决生物类似药管理的一些基本问题，比如与参照药的可替换性，生物类似药的命名规则及标签要求。这些问题都需要颁布相应的法律或法规予以解决。此外，CDE亦未发布该指导原则的细化操作办法，对生物类似药开发的各个阶段或产品分类给予管理。

　　相比之下，美国FDA和欧盟EMA都就生物类似药出台了相关的法律、法规和技术指南。技术指南文件就每一主要产品分类和生物类似药研发的每一阶段作出规定。在美国，2009年颁布的《生物制品价格竞争和创新法》（BPCI Act）和2010年颁布的《患者保护与平价医疗法案》（Patient Protection and Affordable Care Act）规定了生物类似药的简化审批流程（abbreviated licensure pathway）。

　　从2012至2015年，FDA共出台了7部指南（包括草案和最终稿）以执行上述立法，涵盖了证明相似性时的科学和质量考虑及部分程序性问题，如排他保护权等。

　　除了建立一套有别于创新生物制药的技术评价原则外，由于未获得立法授权，该指导原则并未就生物类似药的上市审批申请专门创建一个独立的审批流程。

　　生物类似药基本上与创新生物制药走同样的审批流程，仅对其所需之数据要求不同。若欲将药物作为生物类似药予以审批，企业须在提交IND和NDA申请时予以标注。

　　在欧盟和美国，生物类似药享有简化审批流程。比如，在美国，《生物制品价格竞争和创新法》基于《公共卫生服务法》（Public Health Service Act）第351（k）条给予生物类似药简化审批流程。生物类似药可根据“美国FDA先前就参照药作出的安全、纯净及有效的结论与决定的公开信息以证明其安全性与有效性，而无须提供完整的具体产品、非临床和临床数据”。

　　生物类似药审批流程下实际所需的审批时间要远远短于创新型生物制药。2014年7月，诺华公司递交了Zarxio的351（k）申请， 证明Zarxio与安进公司的Neupogen具备相似性。在收到诺华公司申请的9个月后，FDA即批准了Zarxio，使该药成为美国首个获得批准使用的生物类似药。

　　在中国，药学和临床前研究使用的参照药可以是在中国或者其他国家获批的产品。但是，当临床研究比对开始时，参照药就必须是当时已在中国获批的产品。参照药在绝大多数情况下应为原研药。被批准的生物类似药本身不可作为参照药。

　　根据美国和欧盟的法规，只要参照药与在欧盟或美国获批的药物之间透过桥接试验证明具有可比性，那么在欧盟或美国以外其他地区获批的药物亦可作为参照药。须注意的是，在欧洲，如选择海外获批的药物作为参照物，其只有经与EMA执行同样的科学和监管标准的监管机构审批后，才可作为参照药。

　　在药理学分析比对中未发现显着差异的情况下，CDE的指导原则允许降低临床前试验和临床试验数据的要求。这可以通过在生产过程、物理和化学特性、疗效、纯度等方面建立相似性予以证明。但是，该指导原则并未明确，在患者身上开展的药代/药效和免疫原性对比研究能证明其间具有高度相似性时，是否还需要开展大规模的验证性临床研究。

　　与此相反，EMA的指导原则提供了一个基于风险的方法。研究的内容取决于产品的复杂性、质量参数所反应的固有特性和适应症间的作用模式。

　　EMA更新了生物类似药的总体性指导原则，该原则于2015年4月30日生效。其特别规定了基于药代比对研究和支持性药效数据，批准生物类似药的可能性，而无需疗效比对研究。

　　与小分子仿制药相同，首个上市的生物类似药在中国也不享有排他保护。因此，首个获批的生物类似药在市场准入上并无额外的竞争优势。

　　在美国，与参照药在所有适应症上都具有可替换性的首个上市的生物类似药享有为期一年的排他保护期。在这段时间内，其他生物类似药将不被视为与参照药具可替换性。

　　另外，中国对于首次获批的原创药的排他保护期也相对较短，只有一个最长达5年的“新药监测期”的保护，而且该保护仅针对于本土生产的新药。在中国，生物类似药的市场准入主要受限于专利保护。在美国和欧洲，参照药批准后10年甚至更长时间内，生物类似药都不会获批。这一排他保护期的赋予可平衡创新性生物制药生产企业和生物类似药生产企业间的利益。

　　“可替换性”通常是指，一个生物类似药在任何特定的患者身上都能产生与参照药相同的临床效果，且生物类似药和参照药间的替换不会造成安全性风险增加或者疗效减弱。

　　CDE的指导原则并未提及可替换性这一概念，而EMA则将该问题留待欧盟各成员国监管部门自行决定。在美国，如果一个生物类似药被视为可替换的，那么药师就可用这个生物类似药替换掉参照药，而无需医疗机构或医生的指定处方。如果这个生物类似药是不可替换的，那么医疗机构就必须在处方上特别注明生物类似药的名称，以便药师配发生物类似药。

　　这部新出台的指导原则代表了我国在推动生物类似药研发上的显着进展。在中国，患者有望能够获得更多的经济实惠的生物药。在生物类似药法规建立的初期阶段，这部指导原则给生物制药公司提供了一个很好的起点，帮助它们取舍中国的生物类似药审批流程或国外审批流程。